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静脉曲张静脉曲张(VVs)影响了西方社会的三分之一,在美国,有相当一部分患者发展为静脉溃疡,而对静脉性腿部溃疡的持续治疗每年花费约149亿美元。目前还没有针对VVs的医学管理方法,仅限于加压袜、消融技术或针对更严重疾病的开放手术。相当比例的患者报告有阳性家族史,遗传率约为17%,表明有很强的遗传成分。我们的目的是通过提高我们对VVs的病因病理学和遗传结构的理解来识别新的治疗靶点。jats:p>Methods我们对来自英国生物银行的401,656名受试者的VVs和来自23andMe的408,969名受试者(共135,514例静脉曲张病例和675,111例对照组)进行了最大的两阶段全基因组关联研究。我们为VVs构建了一个遗传风险评分,以研究其作为预后工具的用途。使用一套生物信息学工具对基因和通路进行优先排序,并使用开放靶点平台确定治疗靶点。jats:p>Results我们在46个与VVs相关的易感位点上发现了49个信号,其中包括29个以前未报道的遗传关联(28个易感位点)。我们证明,需要手术治疗的VVs患者的遗传风险评分高于非手术治疗的患者。我们237个基因映射到这些位点,其中许多是生物相关和治疗目标或再利用(尤其是< jat:斜体> VEGFA < / jat:斜体>、< jat:斜体> COL27A1 < / jat:斜体>、< jat:斜体> EFEMP1 < / jat:斜体>、< jat:斜体> PPP3R1 < / jat:斜体>和< jat:斜体> NFATC2 < / jat:斜体>)。 Tissue enrichment analyses implicated vascular tissue, and several genes were enriched in biological pathways relating to extracellular matrix biology, inflammation, angiogenesis, lymphangiogenesis, vascular smooth muscle cell migration, and apoptosis.ConclusionsGenes and pathways identified represent biologically plausible contributors to the pathobiology of VVs, identifying promising candidates for further investigation of venous biology and potential therapeutic targets. We have provided the proof-of-principle that genetic risk score correlates with disease severity, which represents a first step in personalised medicine approaches to varicose veins.

原始出版物

DOI

10.1101 / 2020.05.14.095653

类型

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出版者

冷泉港实验室

发布日期

16/05/2020